Sonia Villapol (Bretoña, Lugo, 43 años) trabaja en el Texas Medical Center de Houston, donde es investigadora principal y profesora en el Center for Neuroregeneration en el Methodist Hospital Research Institute. Allí, esta neurocientífica licenciada en Biología Molecular y Biotecnología tiene su laboratorio centrado en buscar nuevos tratamientos para el daño cerebral y abrir la puerta a terapias alternativas que recuperen el cerebro dañado y reduzcan la respuesta inflamatoria y su afectación en el resto de órganos. Desde hace un año es parte del Equipo de Investigación Internacional de COVID-19 (COV-irt.org) que analiza cómo afecta el coronavirus a la cabeza.
Pregunta. ¿Cuándo supo que el virus iba a afectar a nuestro cerebro?
Respuesta. Cuando supe cuál era la vía de entrada del virus a las células, a través de los receptores de la angiotensina. Estos receptores para la enzima convertidora de angiotensina II (ACE2) son la vía de anclaje del virus, por eso desde el principio ya supimos que esto iba a afectar neurológicamente.
P. ¿Qué son los receptores de angiotesina?
R. Son los receptores del sistema más importante en la regulación de la presión arterial.
P. Y en ellos se ancla el virus.
R. Este virus tiene unas espigas que se enganchan a estos receptores ACE2 que están en las células humanas funcionando como llave. Y hay receptores en todas partes de nuestro cuerpo. En todos los órganos con mayor o menor proporción: pulmones, intestinos, corazón, cerebro. Y naturalmente también en las neuronas. Pone la piel de gallina cuando lo piensas. Fue un shock cuando vimos que esto iba a suponer un problema neurológico, como muchas enfermedades inflamatorias.
P. Si la carga vírica es especialmente virulenta, no hay órgano a salvo.
R. Todas las células del cuerpo son susceptibles de ser dañadas. En el cerebro no tanto, porque las neuronas no tienen muchos de estos receptores.
P. ¿Pero?
R. Esta enfermedad es básicamente una enfermedad inflamatoria y cardiovascular. Las células de los vasos sanguíneos tienen estos receptores de anclaje. Y es una enfermedad multisistémica porque afecta a todos los órganos, básicamente por la inflamación que se desencadena. Hace un año no se sabía casi nada. Ahora nosotros trabajamos en la investigación del cerebro-microbiota y cerebro-intestino, y descubrimos que la covid-19 tiene un papel muy importante porque hay cambios de la microbiota asociados con la inflamación al principio de la enfermedad. Intentamos identificar bacterias que puedan ser predictoras de la severidad, y cómo va a evolucionar la covid a largo plazo.
P. ¿Qué son esos predictores?
R. La microbiota es nuestra flora intestinal. Son bacterias. Dependiendo de la diversidad de tu microbiota estás más saludable o no. Está muy asociada con enfermedades, incluso con enfermedades del sistema nervioso. La covid tiene una fase muy inflamatoria que hace que cambie la microbiota y, dependiendo de las bacterias que sobreviven y las que no, podemos predecir, más o menos, cómo se desarrollará la enfermedad.
P. La flora es un indicador de nuestra salud futura.
R. Exacto. Con muchas enfermedades existe una relación directa. Por ejemplo, hicimos un estudio sobre los jugadores de fútbol americano. No existen biomarcadores para las contusiones cerebrales, y estos chicos se llevan golpes durante toda la temporada, pero en los escáneres del cerebro les sale todo perfecto. Nosotros lo que hicimos fue identificar cambios en la microbiota después de un golpe en la cabeza.
P. Y existe.
R. Y existe. Se puede asociar cuando hay una contusión o una lesión cerebral. Puedes no ver nada en un escáner cerebral, no hay biomarcadores en sangre o no son suficientemente sensibles, pero hay cambios en la flora bacteriana.
P. Los daños causados por los golpes en estas personas pueden predecirse a partir de los cambios en su microbiota.
R. Sí, puede ser un biomarcador de la severidad del daño. Se le puede detectar en una persona la inflamación a ese nivel y realizar distintos tipos de rehabilitación. Por ejemplo, en el fútbol americano, con ese daño tan continuado, se recomendaría que tomaran un descanso hasta que disminuya esta inflamación. Eso o algún tipo de tratamiento, como administrar un probiótico que pueda sustituir esta flora bacteriana que se alteró.
P. Esa es la idea a nivel terapéutico, pero sobre todo es una aplicación para el diagnóstico.
R. Acaba de salir un estudio de Inglaterra en jugadores de rugby donde se detectaron cambios en ARN de la saliva tras una contusión. Aún así es muy difícil diagnosticar a alguien que ha sufrido golpes repetidos en la cabeza, sobre todo practicando deportes de contacto. Estos golpes en la cabeza están muy relacionados, sobre todo ya en la cincuentena, cuando los exjugadores tienen episodios de depresión, ansiedad, cometen actos violentos, se suicidan, desarrollan párkinson o alzhéimer precoz… Y eso se debe a la acumulación de inflamación crónica que nunca se limpia del sistema ni se detecta cuando están jugando. El cerebro se ve normal porque no hay buenos marcadores de estas lesiones cerebrales. Nuestro trabajo es encontrarlos en el intestino.
Las vacunas de ARN se hicieron con nanopartículas y en nuestro laboratorio las utilizamos para proteger al cerebro y administrarle tratamientos antiinflamatorios, protegerlo de estos daños y hacer que se recupere más rápido
P. ¿Cuál es la conexión entre la microbiota y el cerebro?
R. Hay varias vías. En los intestinos hay unos 500 millones de neuronas que forman el sistema nervioso entérico. Estas neuronas conectan con el nervio vago, que a su vez conecta los órganos periféricos con el cerebro. Hay una conexión nerviosa muy rápida; los cambios de inflamación en la barriga o en los intestinos van directamente al sistema nervioso. Luego hay otra vía más lenta, la de los metabolitos y neurotransmisores, estas sustancias que estas bacterias segregan a la sangre y también envian señales al cerebro.
P. Su laboratorio trabaja sobre esto.
R. Es uno de nuestros principales campos de trabajo. Hay otros relacionados con las vacunas, o con lo que llamamos drug delivery, entrega de medicamentos. Las vacunas de ARN se hicieron con nanopartículas y en nuestro laboratorio las utilizamos para proteger al cerebro y administrarle tratamientos antiinflamatorios, protegerlo de estos daños y hacer que se recupere más rápido.
P. Es un avance.
R. El problema de los daños cerebrales es que los medicamentos no llegan a donde tienen que llegar, porque no hay buenos vectores. Uno de los éxitos de este año pandémico es que estas nanopartículas consiguen que las vacunas lleguen a las células-diana eficazmente y no haya rechazo del organismo. Aprendiendo de estos mecanismos de entrega de medicamentos mediante nanopartículas estamos realizando estudios para tratar el cerebro.
P. ¿Qué otros daños cerebrales puede causar el virus durante y después de la enfermedad?
R. A nivel agudo es una bomba. Lo que se llama la tormenta de citoquinas, una respuesta inflamatoria que depende de cada persona y que puede ser bestial. En el cerebro causa daño en la capa que protege a las neuronas. No se sabe por qué hay tanta variabilidad y susceptibilidad en distintas personas en respuesta al virus y a la gravedad de la covid. Uno de los trabajos que acabo de publicar con investigadoras de Suecia, Nueva York, México, Boston y Atlanta, enumera más de cincuenta efectos de la covid persistente a largo plazo, meses después de recuperarte de la enfermedad en su fase aguda.
P. Neurológicos.
R. No todos, pero la gran mayoría. El más importante es la fatiga crónica, que afecta hasta al 60% de los que tardan en recuperarse de la covid, pero a nivel neurológico sabemos que hay dolor de cabeza, anosmia, trastornos de atención o pérdida de memoria, curiosamente.
P. ¿Curiosamente?
R. Digo curiosamente porque a la gente mayor con demencia o alzhéimer que sobrevivió a la covid, se le aceleró muchísimo la demencia o el alzhéimer. Y, de acuerdo con otras enfermedades virales, sabemos que esta inflamación crónica que produce la covid puede propiciar el desarrollo de alzhéimer, párkinson u otras enfermedades neurodegenerativas en el futuro. Es muy factible que el porcentaje de gente con alzhéimer aumente en los próximos años. Es una hipótesis con bastante fundamento porque ya pasó con otras enfermedades virales. En cualquier caso el agravamiento de las enfermedades neurodegenerativas preexistentes tras sufrir la covid es un hecho demostrado.
Es muy factible que el porcentaje de gente con alzhéimer aumente en los próximos años
P. Contra eso no se puede hacer nada todavía.
R. Son enfermedades que primero hay que detectar y no hay, además, una cura para el alzhéimer. Curiosamente también aumentaron los ictus y daños cerebrovasculares en un 3% sin condiciones preexistentes de riesgo. Un 1,4% de los pacientes hospitalizados por covid presenta un derrame cerebral. Hay algún estudio importante sobre esto del hospital de Albacete. Nuestro metaanálisis, después de analizar 18.000 trabajos sobre covid, también nos dio este dato y de ahí sacamos porcentajes.
P. Un 3% es un porcentaje altísimo.
R. Lo de los ictus es un tema preocupante, así como el estrés postraumático, pero ahí hay que diferenciar otras enfermedades asociadas a la fatiga pandémica: ansiedad, depresión, enfermedades psiquiátricas o si es un efecto directo de haber pasado la covid. Esto está sin determinar, pero los problemas de sueño, depresión y ansiedad son también efectos neurológicos a causa de la infección viral.
P. A largo plazo.
R. Que es lo más preocupante.
P. ¿Por?
R. Porque uno pasa la la enfermedad y durante el tiempo de hospitalización puede ocurrir de todo, pero cuando se va a casa empieza a sufrir estos problemas meses después. Incluso gente joven que pasó la covid sin síntomas. Casos de personas que pasaron la covid como un simple catarro y que meses después tienen dolor de cabeza, mareos, fatiga, dolor muscular... Mucha gente no lo asocia con la covid, y eso es un problema a nivel clínico, porque el médico tampoco. Por eso es importante crear unidades postcovid en los hospitales. Cuando pase todo esto nuestra preocupación será la covid persistente por meses o años.
P. Liberados de covid pero con secuelas que permanecían invisibles. ¿En qué porcentaje?
R. Los estudios preliminares dicen que entre 10% y un 30% de la gente que pasó la covid tiene secuelas.
P. ¿Qué tipo de secuelas?
R. Que tienen algún tipo de dificultades para recuperarse, sobre todo respiratorias y cardíacas, que son las más importantes. Por qué sucede esto no está claro, pero tiene repercusión en la economía: la gente está cansada en los trabajos, tiene dificultad para respirar, fatiga profunda, no rinde igual. Es un problema social; no es que necesiten ir al hospital, pero no deja de ser un problema de salud pública. La covid persistente también puede afectar a los niños y niñas, a su rendimiento en el colegio, incluso si pasaron la covid sin síntomas.
Han aumentado los ictus y daños cerebrovasculares en un 3% sin condiciones preexistentes de riesgo. Un 1,4% de los pacientes hospitalizados por Covid presenta un derrame cerebral
P. ¿Hay alguna parte del cerebro especialmente vulnerable a la covid?
R. No hay muchos estudios de autopsias. Sí se encontraron células dañadas en el hipocampo, también en el córtex. Son regiones relacionadas, dependiendo de qué áreas, con la pérdida de memoria, función motora, o con lo que se llama la brain fog, la niebla cerebral o estados de confusión. Normalmente es transitorio, pero puede ser doloroso llevar eso porque es una enfermedad debilitante.
P. Cuando una persona ha pasado la covid hace meses, ¿en su microbiota se puede averiguar si padecerá secuelas del virus?
R. Estamos intentando averiguarlo. Los problemas intestinales son uno de los primeros síntomas de la covid. Lo que sabemos después de años de estudio de la microbiota, sobre todo los últimos veinte años en que aprendimos a secuenciar e identificar a las bacterias, es que es muy difícil restaurarla. Cuando hay una disbiosis bacteriana [cambios de bacterias] que afecta a los lactobacilus, etc., y estos bajan abundantemente, no sirve tomar una pastilla con un probiótico y ya está. Es difícil crear un ambiente colonizador para las buenas bacterias. Cualquier alteración por una enfermedad, como puede ser el cáncer o la covid, cambia estas bacterias y es complicado restaurar la flora beneficiosa.
P. Hay tratamientos.
R. Pero nada muy efectivo. Tiene que haber una colonización de bacterias nuevas y eso no es fácil. Lo más importante es la dieta, comer sano, alimentos naturales y sin procesar, la vitamina D, o los ácidos grasos Omega-3, pero también se pueden usar probióticos que se administran dependiendo de carencias concretas, o antibióticos específicos contra una bacteria dañina. Se necesita un análisis de secuenciación del microbioma de cada persona para analizar exactamente las carencias en la composición bacteriana y determinar qué posible tratamiento a seguir. Un abuso de probióticos podría causar una mayor disbiosis, y resultar peor.
P. ¿Qué es un probiótico?
R. Los probióticos son las bacterias que producen algún beneficio para la salud. Probiótico es lo mismo que bacteria. Probiótico es tomarse un lactobacilus o una bifidobacteria, por ejemplo. El kéfir es un yogur con probiótico, porque tiene bacterias vivas. Luego están los prebióticos que, coloquialmente, son la comida de las bacterias buenas y estimulan el crecimiento de una clase de bacterias beneficiosas. Por ejemplo, la fibra puede ser un prebiótico. Nosotros tenemos un estudio en colaboración con un hospital en Buenos Aires en el que ellos usan un prebiótico que son los taninos, procedentes de la corteza del castaño o del roble. Son un componente vegetal que puede funcionar contra algunas enfermedades inflamatorias y los están probando en los pacientes de covid. Estamos viendo qué tipo de cambios producen estos taninos en la flora intestinal de los pacientes, pero ellos ya han visto que tienen menos inflamación durante el período de hospitalización. Nosotros vamos a ver si hay cambios a largo plazo.
Cada persona tiene un 'código de barras' de microbiota. En el futuro, con la medicina personalizada, el médico te dirá que tienes tales bacterias y qué tipo de medicamento necesitas.
P. Leo una entrevista suya en El Progreso de 2018. Hablaba de los probióticos para las víctimas de daño cerebral.
R. Sí.
P. Una frase suya de entonces: "¿Un transplante fecal con las bacterias adecuadas? Sí, se trataría de prever el ictus con la ingestión de una pastilla hecha con transplantes fecales, una vez sintetizado el ADN de bacterias de personas sanas. La administración en humanos de esta medicación podría durar un año o dos".
R. Estamos realizando estudios con ratones que tienen la microbiota muy alterada, por ejemplo los animales viejos. Se puede transferir la flora bacteriana de un animal joven a uno viejo y se ve que reduce la inflamación. Muchos procesos relacionados con el envejecimiento mediados por las bacterias pueden recuperarse. Nosotros lo hicimos con probióticos y seguimos investigando en esta línea. También se puede aplicar al ictus con la misma finalidad de reducir la inflamación y reparar el daño, y esperamos que pueda tener una aplicación clínica pronto.
P. ¿Y en humanos cómo se haría?
R. Lo que se ha hecho es en enfermedades gastrointestinales, porque todo el problema está ahí, en el intestino. Y se ha visto una recuperación de enfermedades crónicas con los trasplantes fecales del 100%. Con los daños cerebrales hay que ser más sofisticado, porque hay que seleccionar y limpiar las bacterias en el intestino de las personas después del daño. Eso a nivel clínico es más complicado y no hay la misma garantía de éxito. En este caso, con los datos que tenemos hasta ahora, son más efectivos los probióticos. También se hace con el cáncer. Esto va a ser una revolución, pero hay que perfilarlo. Hay bioingenieros que están diseñando píldoras con bacterias para que puedas ingerir las bacterias que necesites dependiendo de tu enfermedad. Es el futuro, pero es muy realista, y seguramente pasará: se diseñarán bacterias por bioingeniería para diagnosticar y tratar enfermedades inflamatorias, también las relacionadas con el cerebro.
P. ¿Esto es capaz de prevenir un ictus, por ejemplo?
R. Sí, lo que ocurre es que el papel principal de las bacterias tiene que ver con la inflamación y la regulación del sistema inmune. Estas bacterias producen componentes tóxicos que van a la sangre y hacen que se formen coágulos. Hacen la sangre más pastosa y se forman los trombos que producen problemas cerebrovasculares. Hay una relación entre estos productos tóxicos de las bacterias y tu modo de vida, tu alimentación, incluso tu nacimiento.
P. Un montón de factores.
R. Cada persona tiene un código de barras de microbiota, digamos. En el futuro, con la medicina personalizada, el médico te dirá que tienes tales bacterias y qué tipo de medicamento necesitas. Está pasando con el cáncer, manipulando la microbiota para que los tratamientos de quimioterapia funcionen mejor. Es también una de las razones de que los tratamientos funcionen mejor en unos pacientes que en otros, porque tienen microbiotas distintas. La idea para luchar contra las enfermedades neurodegenerativas es la misma: cambiar los componentes tóxicos de las bacterias y reducir la inflamación. Después de un daño hay inflamación sistémica y para bajarla tienes que tener bacterias beneficiosas que produzcan antiinflamatorios o antioxidantes. Al aumentar la diversidad bacteriana, no solo nos protegemos contra las infecciones virales, sino también contra otros problemas de salud, incluida la salud mental.
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Sonia Villapol, en su laboratorio en Houston el pasado martes.
